INIBIDORES SELECTIVOS DA COX-2 - Trabalho de TERAPÊUTICA II - ISPIN

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) encontram-se entre os medicamentos mais prescritos em todo o mundo. São utilizados principalmente no tratamento da inflamação, dor e edema, como também nas osteoartrites, artrite reumatoide e distúrbios músculo-esqueléticos. Essa classe heterogênea de fármacos inclui a aspirina e vários outros agentes inibidores da ciclo-oxigenase (COX), seletivos ou não. A aspirina é o AINE mais antigo e amplamente estudado, porém é considerado separadamente dos demais, por seu uso predominante no tratamento das doenças cardiovasculares e cérebro-vasculares, em doses baixas.

2. ABORDAGEM TEÓRICA

2.1 INIBIDORES SELECTIVOS DA COX-2

2.1.1 CELECOXIBE (CELEBRA®)

Grupo farmacológico: M01AH coxibes.

O mecanismo de ação do celecoxibe é via inibição da síntese das prostaglandinas, principalmente pela inibição da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2). Em concentrações terapêuticas em humanos, celecoxibe não inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1). A COX-2 é induzida em resposta a estímulos inflamatórios. Isto leva à síntese e ao acúmulo de prostanóides inflamatórios, em particular a prostaglandina E2, causando inflamação, edema e dor. O celecoxibe age como um agente anti-inflamatório, analgésico e antipirético em modelos animais pelo bloqueio da produção de prostanóides inflamatórios via inibição da COX-2. Em modelos animais de tumores de colo, celecoxibe reduziu a incidência e a multiplicidade dos tumores.

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Indicações

Celebra® (celecoxibe) está indicado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite e artrite reumatóide; alívio dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante; alívio da dor aguda (principalmente no pós-operatório de cirurgia ortopédica ou dental e em afecções músculo-esqueléticas) e alívio dos sintomas de dismenorréia primária. Também está indicado na redução do número de pólipos adenomatosos colorretais em poliposes adenomatosas familiares (PAF) como um adjunto aos cuidados usuais (por ex., vigilância endoscópica e cirurgia). Não se sabe se existe algum benefício clínico na redução do número de pólipos colorretais em pacientes com PAF. Também não se sabe se os efeitos do tratamento com Celebra® persistirão após sua interrupção. A eficácia e a segurança do tratamento com Celebra® em pacientes com PAF por mais de seis meses não foi estudada (vide “Informações Técnicas - Estudos Clínicos” e “Advertências e Precauções”).

Posologia

Celebra® nas doses de até 200 mg duas vezes ao dia pode ser administrado com ou sem alimentos.

Uma vez que os riscos cardiovasculares de Celebra® podem aumentar com a dose e a duração do tratamento, deve ser usada a menor dose diária eficaz durante o menor período possível.

Uso para o tratamento de dor aguda:

Analgesia aguda (pós-operatório e doenças musculoesqueléticas, tais como, lombalgia, entorses, por exemplo): a dose recomendada é de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg por via oral, após 12 horas se necessário, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subsequentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessário. Nos estudos de eficácia e segurança nessas indicações a medicação foi utilizada por até 15 dias.

Uso para o tratamento de dor crônica: todo anti-inflamatório deve ser usado na sua menor dose diária eficaz durante o menor período possível, inclusive no manejo de doenças crônicas. O tempo adequado deve ser decisão do médico.

Osteoartrite: 200 mg em dose única ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral.

Artrite reumatoide: 100 ou 200 mg duas vezes ao dia por via oral.

Lombalgia: a dose recomendada de Celebra® é de 200 mg ou 400 mg diários, administrados como dose única de 200 mg, ou duas vezes ao dia em doses de 100 mg ou 200 mg. Alguns pacientes podem se beneficiar de dose diária total de 400 mg.

Uso em Idosos

Não há necessidade de ajuste de dose. Em pacientes com menos de 50 kg deve-se iniciar o tratamento com a menor dose recomendada.

Uso em Crianças

Não foram avaliadas a segurança e a eficácia em indivíduos abaixo de 18 anos de idade.

2.1.2 ROFECOXIB

Rofecoxib (Vioxx) é um medicamento antitinflamatório e analgésico do laboratório Merck Sharp & Dohme. Este medicamento foi retirado do mercado.

Indicações

Alívio da dor, osteoartrite, dismenorréia primária.

Posologia

Vioxx é administrado por via oral. Osteoartrite: a dose inicial recomendada é de 12,5 mg uma vez ao dia. Alguns pacientes podem obter benefício adicional aumentando a dose para 25 mg uma vez ao dia. A dose diária máxima recomendada é de 25 mg. Para o alívio da dor aguda e tratamento da dismenorréia primária: a dose inicial recomendada é de 50 mg uma vez ao dia. As doses subseqüentes devem ser de 25 mg a 50 mg uma vez ao dia. A dose diária máxima recomendada é de 50 mg. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina de 30 a 80 ml/min) ou para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (escore de Child-Pugh de 5-9). Não há dados clínicos de pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh > 9).

Vioxx pode ser ingerido com ou sem alimentos. Superdosagem: durante os estudos clínicos não foram relatadas superdosagens com Vioxx. Em estudos clínicos, a administração de Vioxx em doses únicas de até 1.000 mg e em doses múltiplas de até 250 mg/dia durante 14 dias não resultou em toxicidade significativa. No caso de superdosagem, deve-se empregar medidas usuais de suporte (p. ex., remover o material não absorvido do trato gastrintestinal, empregar monitorização clínica e instituir tratamento de suporte), se necessário. O rofecoxib não é dialisável por hemodiálise; não se sabe se o rofecoxib é dialisável por diálise peritoneal.

2.1.3 VALDECOXIBE

Valdecoxibe é uma substância ativa de um medicamento analgésico conhecido comercialmente como Bextra.

Indicações

Bextra* IM/IV (parecoxibe) é indicado para a prevenção e tratamento de dor moderada a grave em adultos. Além disso, no tratamento de condições dolorosas que requeiram o uso de opióides, Bextra* IM/IV reduz significativamente o consumo destes medicamentos sem prejuízo da analgesia. Demonstrou-se a eficácia analgésica e a extensa utilidade clínica de parecoxibe (administrado por via parenteral) em múltiplos modelos clínicos de dor. A eficácia analgésica de Bextra* IM/IV foi determinada por várias medidas-padrão como escalas de intensidade e alívio da dor, além da avaliação global pelo paciente.

A resposta analgésica de parecoxibe mostrou-se independente de idade, sexo ou gravidade da dor. Bextra* IM/IV administrado 30 a 45 minutos antes da cirurgia retardou significativamente o surgimento de dor pós-operatória. Não houve diferença significativa do perfil de segurança de Bextra* IM/IV administrado no pré- ou pós-operatório. Acredita-se que um dos motivos deste perfil de segurança está relacionado à ausência de efeito sobre a adesividade plaquetária.

Estudos in vitro e comparações do tempo de sangramento entre pacientes recebendo parecoxibe ou AINEs convencionais, sugerem este benefício da inibição específica da COX-2.

Posologia

Bextra* IM/IV (parecoxibe) pode ser administrado por via IV ou IM em dose única ou em dose múltipla em regime regular ou quando necessário. Após o início do tratamento, a dose pode ser ajustada baseado na resposta do paciente. Estudos clínicos com Bextra* IM/IV foram realizados utilizando-se até 7 dias de tratamento. Bextra* IM/IV só é indicado para pacientes que precisam de terapia parenteral e para aqueles em que um beneficio similar não pode ser obtido com terapia oral alternativa. É recomendado que os pacientes sejam transferidos para a terapia oral alternativa assim que indicado clinicamente. Como o risco de doenças cardiovasculares associadas a inibidores específicos da ciclooxigenase-2 (COX-2) pode aumentar com a dose e duração da exposição, a menor duração possível e a mais baixa dose efetiva diária devem ser usados. No entanto, a relevância desta descoberta para o uso de curto-prazo de parecoxibe no cenário pós-operatório não foi avaliado. Analgesia Imediata A dose única ou inicial recomendada para tratamento de dor moderada a grave é de 40 mg por via IM ou IV.

Prevenção da Dor Pós-operatória

A dose recomendada na administração pré-operatória é de 40 mg IM ou IV (preferencialmente IV), 30 a 45 minutos antes do procedimento cirúrgico. Pode ser necessário continuar o tratamento com Bextra* IM/IV no pós-operatório para adequar o efeito analgésico. Manutenção da Analgesia Após a prevenção da dor pós-operatória ou da obtenção da analgesia inicial, pode-se repetir o uso de Bextra* IM/IV com 20 mg ou 40 mg a cada 6 a 12 horas. A dose diária máxima é de 80 mg por via IM ou IV. Não se recomenda o uso por outras vias de administração, que não IM ou IV, devido à ausência de dados clínicos. A segurança e a eficácia do uso por mais de 7 dias não foram estabelecidas. Uso Concomitante com Analgésicos Opióides Analgésicos opióides podem ser usados concomitantemente com parecoxibe na dose descrita em Analgesia Imediata-.

Em estudos clínicos, a necessidade diária por opióides foi reduzida significativamente (20-40%) quando co-administrados com Bextra* IM/IV. Um efeito ótimo é obtido quando Bextra* IM/IV é dado antes da administração do opióide. Administração A injeção in bolus pode ser administrada diretamente na veia ou numa via IV existente (vide Compatibilidade-). A injeção IM deve ser administrada lenta e profundamente no interior do músculo. Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh). A menor dose recomendada deve ser utilizada em pacientes com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh). Não há estudos envolvendo pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh), portanto, não se recomenda o uso em tais pacientes. A dose inicial recomendada em pacientes com alteração hepática moderada é de 20 mg e a dose diária máxima deve ser reduzida para 40 mg. Uso em Pacientes com Insuficiência Renal O tratamento com Bextra* IM/IV de pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) ou daqueles que possam estar predispostos à retenção de líquidos deve ser iniciado com a menor dose recomendada, e a função renal cuidadosamente monitorada.

Uso em Crianças

A segurança e eficácia em indivíduos menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso em Idosos

Não é necessário, geralmente, ajuste de dose. No entanto, para pacientes idosos pesando menos que 50 kg, é aconselhável reduzir a dose inicial de Bextra* IM/IV em 50%. A dose diária máxima deve ser reduzida para 40 mg em pacientes pesando menos que 50 kg. Co-administração com fluconazol Quando Bextra* IM/IV é co-administrado com fluconazol, a menor dose de Bextra* IM/IV recomendada deve ser utilizada.

2.1.4 ETORICOXIB (ARCOXIA)

Indicações

ARCOXIA é indicado para: • tratamento agudo e crônico dos sinais e sintomas da osteoartrite (OA) e da artrite reumatóide (AR); • tratamento da espondilite anquilosante; • tratamento da gota aguda; • alívio da dor aguda e crônica; • tratamento da dismenorréia primária. A decisão de prescrever um inibidor seletivo da COX-2 deve ser baseada em uma avaliação global dos riscos individuais do paciente.

Posologia

ARCOXIA é administrado por via oral e pode ser ingerido com ou sem alimentos. Artrite Osteoartrite: a dose recomendada é de 60 mg uma vez ao dia. Artrite Reumatóide: a dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia. Espondilite Anquilosante: a dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia. Gota Aguda: a dose recomendada é de 120 mg uma vez ao dia. A dose de 120 mg ARCOXIA deve ser usada somente durante o período sintomático agudo, por no máximo 8 dias de tratamento. Analgesia Dor Aguda e Dismenorréia Primária: a dose recomendada é de 120 mg uma vez ao dia. A dose de 120 mg de ARCOXIA deve ser usada somente durante o período sintomático agudo, por no máximo 8 dias de tratamento.

Dor Crônica: a dose recomendada é de 60 mg uma vez ao dia. Doses maiores que as recomendadas para cada indicação não demonstraram ser mais eficazes ou não foram estudadas; portanto: - a dose para osteoartrite não deve exceder 60 mg ao dia; - a dose para artrite reumatóide não deve exceder 90 mg ao dia; - a dose para espondilite anquilosante não deve exceder 90 mg ao dia; - a dose para gota aguda não deve exceder 120 mg ao dia; - a dose para dor aguda e dismenorréia primária não deve exceder 120 mg ao dia; - a dose para dor crônica não deve exceder 60 mg ao dia. Como os riscos cardiovasculares dos inibidores seletivos da COX-2 podem aumentar com a dose e duração da exposição, deve-se utilizar a dose mais baixa possível pelo período de tempo mais curto possível.

A necessidade do paciente de alívio sintomático e a resposta ao tratamento devem ser reavaliadas periodicamente Idade, Sexo ou Raça Não são necessários ajustes posológicos para idosos, ou com base no sexo, ou na raça. Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5-6), a dose de 60 mg uma vez ao dia não deve ser excedida. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7-9), a dose deve ser reduzida; a dose de 60 mg em dias alternados não deve ser excedida. Não há dados clínicos ou farmacocinéticos em pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh >9. Insuficiência Renal O tratamento com ARCOXIA não é recomendado para pacientes com doença renal avançada (clearance de creatinina <30 mL/min). Não são necessários ajustes posológicos para pacientes com insuficiência renal leve/moderada (clearance de creatinina >=30 mL/min).

2.1.5 LUMIRACOXIBE

Indicação

É indicado para o tratamento crônico dos sintomas da osteoartrite, um tipo de artrite que resulta em alterações anatômicas com consequentes repercussões nas articulações, especialmente nos joelhos, quadris e nas mãos.

Os “coxibes” são antiinflamatórios não esteroidais (AINE) que agem como inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2. Constituem um grupo de medicamentos relativamente novo, que desde a sua introdução na prática clínica tem sido alvo de incertezas quanto ao perfil de segurança. Deste grupo, entre 2004 e 2005, foram retirados do mercado o rofecoxibe (Vioxx®) e o valdecoxibe (Bextra®) por terem causado reações adversas graves.

O lumiracoxibe, um dos mais novos representantes do grupo dos “coxibes” é o inibidor mais seletivo da COX-2. Atribui-se ao lumiracoxibe um perfil de risco gastrointestinal mais favorável, em relação aos demais AINE, inclusive os inibidores de COX-2. Destina-se ao tratamento crônico dos sintomas da osteoartrite e na prática clínica é indicado também para dores pós-operatórias, dores crônicas, procedimentos odontológicos e dismenorréias primárias.

Além do risco cardíaco aumentado, comum aos demais “coxibes”, o lumiracoxibe apresenta risco de toxicidade hepática, potencialmente letal. No ensaio clínico TARGET, que avaliou mais de 18 mil pacientes com artrose, observou-se uma maior proporção de pacientes (2,57%) com elevação de enzimas hepáticas no sangue, alcançando níveis superiores ao triplo do normal, no grupo tratado com lumiracoxibe do que no grupo tratado com outros AINE (ibuprofeno e naproxeno) (0,63%). A incidência de insuficiência hepática grave encontrada no estudo foi 0,07% com lumiracoxibe e 0,03% com outros AINE. Apesar da alegação de que a toxicidade pode estar relacionada ao uso de doses de 400 mg e a exposições de longa duração, foram identificados casos de insuficiência hepática com doses de 100 mg e em tratamentos curtos.

2.2 CONSIDERAÇÕES FINAIS

As evidências sobre o aumento do risco cardiovascular com o uso de AINEs, particularmente dos inibidores seletivos da COX-2, são ainda incompletas. Principalmente pela ausência de ensaios randomizados e controlados com poder para avaliar desfechos cardiovasculares relevantes. Como as diferenças entre os diversos AINEs são provavelmente pequenas, grandes ensaios clínicos comparativos são necessários para identificar qual esquema anti-inflamatório minimiza a carga total dos desfechos cardiovasculares e gastrointestinais adversos. Entretanto, os resultados de estudos clínicos e de meta-análises indicam que os inibidores seletivos da COX-2 exercem importantes efeitos cardiovasculares adversos, que incluem aumento do risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e hipertensão arterial. O risco desses efeitos adversos é maior em pacientes com história prévia de doença cardiovascular ou com alto risco para desenvolvê-la. Nesses pacientes, o uso de inibidores da COX-2 deve ser limitado àqueles para os quais não há alternativa apropriada e, mesmo assim, somente em doses baixas e pelo menor tempo necessário. Além disso, mais dados são necessários sobre a segurança cardiovascular dos AINEs tradicionais. Embora os efeitos adversos mais frequentes tenham sido relacionados à inibição seletiva da COX-2, a ausência de seletividade para essa isoenzima não elimina completamente o risco de eventos cardiovasculares, de modo que todos os fármacos do largo espectro dos AINEs somente devem ser prescritos após consideração do balanço risco/benefício.

3. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Bolli R, Shinmura K, Tang XL, Kodani E, Xuan YT, Guo Y, et al. Discovery of a new function of cyclooxigenase (COX-2): COX-2 is a cardioprotective protein that alleviates ischemia/reperfusion injury and mediates the late phase of preconditioning. Cardiovasc Res. 2002; 55: 506-19.

Fitzgerald GA, Austin YCS. COX-2 inihibitors and cardiovascular system Clin Exp Rheumatol. 2001;19 (Suppl 25): S31-6.

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Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, Antman EM, Chan FK, Furberg CD, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID Use: a report of the American College of Cardiology Foundation task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008: 118; 1894-909.

SÓ TRABALHOS DE ESCOLA

sábado, 5 de novembro de 2016

INIBIDORES SELECTIVOS DA COX-2 - Trabalho de TERAPÊUTICA II - ISPIN

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